Anos após o desastre de Raccon City, Alice (Milla Jovovich) segue seu rumo sozinha, sabendo da responsabilidade que carrega ao colocar em perigo todos que estão a sua volta. Ao mesmo tempo em que luta para sobreviver, ela tenta derrubar a liderança da Corporação Umbrella, encabeçada pelo sinistro Albert Wesker (Jason O’Mara) e pelo pesquisador dr. Issacs (Ian Glen). Enquanto isso, sobreviventes também tentam atravessar o deserto de Nevada e as ruínas de Las Vegas. Carlos Olivera (Oded Fehr), L.J. (Mike Epps), K-Mart (Spencer Locke), Clair Redfield (Ali Larter) e a enfermeira Betty (Ashanti) devem lutar para sobreviver à extinção, enfrentando zumbis, assassinos e terríveis criaturas, criadas pelo vírus mortal T-Vírus, que matou milhares de pessoas.