Baseado na série animada Os Pestinhas, da década de 80, Alvin e os Esquilos conta a história de um grupo musical de esquilos, formado pelo líder brincalhão Alvin, pelo alto e envergonhado Simon e pelo bochechudo Theodore, todos adotados pelo músico Dave Seville (Jason Lee). Ele transforma o incontrolável trio em celebridades da música pop, enquanto eles colocam sua vida do avesso.